Projeto Gama Down – ASD/RN

Alterações hematológicas na síndrome de Down

Autora: Cassandra Teixeira Valle Elias *

As crianças com síndrome de Down têm um risco aumentado para o desenvolvimento de certas doenças hematológicas, que são: a leucemia linfóide aguda, leucemia mielóide aguda, síndromes mielodisplásicas e síndrome mieloproliferativa transitória neonatal. Por outro lado, estas crianças apresentam um menor risco para os tumores sólidos e carcinomas na fase adulta.

Através de estudos genéticos relacionados a seqüência e  alterações sofridas no cromossoma 21 da síndrome de Down, encontramos explicações que   sugerem  a predisposição aumentada as doenças hematológicas neste grupo. Também com estes estudos observamos que   o seu prognóstico e tratamento diferem da população geral. A presença de genes leucemogênicos  e genes supressores de tumor no cromossoma 21, proporciona mais frequentemente alterações malignas nas células hematológicas, oferecendo maior risco para o desenvolvimento das leucemias.

A predisposição ao desenvolvimento de leucemias agudas na síndrome de Down é de 10 a 20 vezes maior   em relação a crianças cromossomicamente normais.

leucemia linfóide aguda (LLA) na síndrome de Down tem   incidência  igual para ambos os sexos  e  a apresentação inicial com plaquetopenia em níveis mais baixos é muito freqüente . Neste grupo os fatores de prognóstico desfavorável estão ausentes como a traslocação t(9,22) e o fenótipo T.

O prognóstico e  a resposta ao tratamento na síndrome de Down é diferente. Na fase inicial do tratamento pode haver difícil resposta   a quimioterapia e maior toxicidade a baixas doses de certas drogas como o metotrexate , isso pode ser explicado pela presença no cromossoma 21 de enzimas relacionadas a síntese das purinas, contribuindo com um maior acúmulo deste quimioterápico nas células leucêmicas.   Atualmente, os protocolos de tratamento para LLA  estipulam alterações para estes pacientes, minimizando os efeitos tóxicos e melhorando a resposta a terapêutica.

Na leucemia mielóide aguda (LMA) o subtipo M7 que esta relacionado a linhagem plaquetaria é o mais freqüente no Down , e apresenta altas taxas de cura   em relação a população geral. Isto se deve principalmente a boa resposta ao uso do quimioterápico Aracetin. A sensibilidade aumentada ao Aracetin é explicada   pela codificação de sua enzima de metabolização no cromossoma 21.

doença mieloproliferativa transitória ocorre em 10% dos casos e apesar da semelhança com a LMA , ocorre durante os primeiros dias de vida e pode ter regressão e cura espontânea, após três meses de evolução. Já a LMA ocorre mais freqüentemente após o primeiro ano de vida e necessita do tratamento quimioterápico. Devemos salientar que   as crianças que tiverão a doença mieloproliferativa apresentam  um risco aumentado para o desenvolvimento de LMA em 20% a 30% . Clinicamente as crianças com esta patologia   cursam com  plaquetopenia, hepatomegalia, sangramentos, podendo evoluir com  fibrose hepática e alterações pancreáticas.

policitemia também é frequentemente observada em crianças com Down, geralmente associada a cardiopatias ou problemas respiratórios que causam certo nível de hipoxemia.( Miller et al., 1983).

Em 65% das crianças com Down observamos macrocitose ( aumento do volume da célula vermelha, dado pelo aumento do VCM), que pode surgir por associação da síndrome com o hipotireoidismo, doenças crônicas, deficiência de B12 , do folato ou uso de anticonvulsivantes. Mas na maioria dos casos pode   estar associada  a alterações na metilação do folato, que envolve uma enzima cujo o gene situa no cromossoma 21.

Em relação a linhagem granulocítica( células brancas de defesa do organismo), as crianças com síndrome de Down apresentam uma maior suscetibilidade às infecções virais e bacterianas. Isso se deve a uma diminuição do papel bactericida destas células, que ocorre pelo aumento da atividade de uma enzima chamada de superoxidodesmutase ( SOD1). O aumento desta enzima foi observado em 50% das crianças com Down.

( Crosti et al Apud Lubin, 1992)

A criança com síndrome de Down deve ter um acompanhamento clinico freqüente , sendo indispensável a realização do hemograma   pelo menos durante o primeiro ano de vida  e sempre que houver a presença de sinais e sintomas relacionados como:

Palidez, fadiga repentina, sangramentos como equimoses e petéquias em pele, perda de peso inexplicável , aumento do volume abdominal associado com o aumento de fígado ou baço, dores ósseas e infecções graves sem resposta aos antibióticos.

No hemograma devemos sempre investigar a presença da diminuição do número de plaquetas, que na síndrome de   Down é um dos primeiros sinais de leucemia , além do aumento ou diminuição do número de leucócitos não relacionados as infecções e a anemia progressiva sem causa aparente.

* Onco-hematologista infantil

Referências Bibliográficas

1.      Avet-Loiseau H, Mechinaud F, Harousseau JL. Clonal hematologie disorders in Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 1995;17:19-24.

2.      Bathia S, Neglia JP. Epidemiology of childhood acute myelogenous leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 1995;17:94-100.

3.      Zipursky A, Poon A, Doyle J. Leukemia in Down syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol 1992;9:139-49.

4.      Creutzig U, Ritter J, Ludwing WD, Niemeyer C, Reinisch I, Stollmann-Gibbels B, et al. Acute myeloid leukemia in children with Down syndrome. Klin Padiatr 1995;207:136-44.

5.      Fong C, Brodeur GM. Down’s syndrome and leukemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis. Cancer Genet Cytogenet 1987;28:55-76.

6.      Abdel-Magebb AH, Ragab AJ, Shuster J, Pullen J, Van Eys J, Sullivan MP, et al. Children with Down syndrome and acute lymphocytic leukemia (DS-LLA): Presenting features and outcome of therapy: a Pediatric Oncology Group Study. Cancer 1991; 67:1057-63.

7.      Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76:1449-63.

8.      Garre ML, Relling MV, Kalwinsky D, Dodge R, Crom WR, Abromowitch M, et al. Pharmacokinetics and toxicity of methotrexate in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1987;111:606-12.

9.      Levitt GA, Stiller CA, Chessells JM. Prognosis of Downs’s syndrome with acute leukemia. Arch Dis Child 1990;65:212-6.

10.

Zihni L. Down’s syndrome, interferon sensitivity and the development of leukemia. Leuk Res 1994;18:1-6.

11.   Ito E, Kasai M, Hayashi Y, Toki T, Arai K, Yokoyama S, et al. Expression of erithroid-specific genes in acute megacarioblastic leukemia and transient myeloproliferative disorder in Down’s syndrome. Br J Haematol 1995;90:607-14.

12.   Stordahl SH , Smeland EB, Holte H, Gronn M, Lie SO, Steip M. Leukemic blast with markers of four cell lineages in Down’s syndrome (“megacarioblastic leukemia”). Med Pediatr Oncol 1993;21:254-8.

13.   Taub JW, Matherly LH, Stout ML, Buck SA, Gurney JG, Ravindranath Y. Enhanced metabolism of 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine in Down syndrome cells: a contributing factor to the superior event free survival of Down syndrome children with acute myeloid leukemia. Blood 1996;87:3395-403.

14.   Ridgway D, Gerda I, Magenis E, Allen L, Segal GM, Braziel RM, et al. Transient myeloproliferative disorder of the Down type in the normal newborn.

Am J Dis Child 1990;144:117-9.

15.   Homans AC, Versissimo AM, Vlacha V. Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993;15:392-9.

16.   Zerres K, Schwanitz G, Niesen M, Gembruch U, Hansmann M, Waldherr R. Prenatal diagnosis of acute non-lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Lancet 1990;335:117.

17.   Iselius L, Jacobs C, Morton N. Leukemia and transient leukemia in Down syndrome. Hum Genet 1990;85:477-85.

  1. Cavani S, Perfumo C, Argusti A, Pierluigi M et al. Cytogenetic and molecular study of 32 Down syndrome families: potential leukaemia predisposing role of the most proximal segment of chromosome 21q. Br J HaematoI1998;103:213-6.
  2. Ma SK, Lee AC, Wan TS, Lam CK, Chan LC. Trisomy 8 as a secondary genetic change in acute megakaryoblastic leukemia associated with Down’s syndrome. Leukemia 1999;13:491-2.
  3. Hasle H. Pattern of malignant disorders in individuais with Down’s syndrome. Lancet Oncol 2001 ;2:429- 36.
  4. Scholl T, Stein Z, Hansen H. Leukemia and other cancers, anomalies and infections as causes of death in Down’s syndrome in the United States during 1976. Dev Med Child Neurol 1982;24:817-29.
  5. Zipursky A, Brown EJ, Christensen H, Doyle J. Transient myeloproliferative disorder (transient leukemia) and hematologic manifestations of Down syndrome. Clin Lab Med 1999;19:157-67.
  6. Iselius L, Jacobs P, Morton N. Leukaemia and transient leukaemia in Down syndrome. Hum Genet 1990;85:477-85.
  7. Zipursky A. Susceptibility to leukemia and resistance to solid tumors in Down syndrome. Pediatr Res 2000;47:704.
  8. Groet J, McElwaine S, Spinelli M et al. Acquired mutations in GATA-1 in neonates with Down’s syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 2003;361:1617-20.
  9. Mundschau G, Gurbnxani S, Gamis AS, Greene ME, Arceci RJ, Crispino JD. Mutagenesis of GATA-1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis.Blood 2003;101:4298-300. Epub 2003 Jan 30.
  10. Malkin D, Brown EJ, Zipursky A. The role of p53 in megakaryocyte differentiation and the megakaryocytic leukemias of Down syndrome. Cancer Genet Cytogenet 2000;116:1-5.
  11. Kasim F, Doyle JJ, Massey GV, Weinstein HJ, Zipursky A, Pediatric Oncology Group. Incidence and treatment of potentially lethal diseases in transient leukemia of Down syndrome: Pediatric Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:9-13.
  12. Miyashita T, Asada M, Fujimoto J et al. Clonal analysis of transient myeloproliferative disorder in Down’s syndrome. Leukemia 1991;5:56-9.
  13. Zipursky A, Doyle J. Leukemia in newborn infants with Down syndrome. Leuk Res 1993;17:195.
  14. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP et al. Acute myeloid 1eukemia (AML) in Down’s syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 1992;80:2210-4.
  15. Villanueva MJ, Navarro F, Sanchez A, Provencio M, Bonilla F, Espana P. Testicular germ cell tumor and Down syndrome. Tumori 2000;86:431-3.
  16. Smucker JD, Roth LM, Sutton GP, Hurteau JA. Trisomy 21 associated wilh ovarian dysgerminoma. Gyneco1 0ncol 1999;74:512-4.
  17. metabolism of 1-beta-D-arabinofuranosy1cytosine in Down syndrome cells: a contributing factor to the superior event free surviva1 of Down syndrome children with acute myeloid 1eukemia. Blood 1996;87:3395-403.
  18. Chessells JM, Harrison G, Richards SM et al. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: cllinical features and response to treatment. Arch Dis Child 2001;85:321-5.
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